Forskare vill prata om den nya gentekniken, men vem vill prata med forskare?

Forskare: ”Vi måste prata!”

Tystnad. Gryllidae-läten hörs i bakgrunden.

Andra forskare: ”Äh, håll tyst!”

För några veckor sedan kom det en debattartikel i SvD: ”Vi måste ta ställning till (eller samtala om, beroende på var på sidan man läser) den nya gentekniken” från ett gång forskare kopplade till gruppen CRISPRideas vid Pufendorfinstitutet vid Lunds universitet. Deras uppgift verkar vara att analysera hur genredigeringstekniker som CRISPR/Cas debatteras:

Genom jämförande analyser av debatten i framförallt de nordiska länderna, men även globalt, kommer vi att undersöka hur vetenskaplig kunskap, värderingar och normer har påverkat såväl experter som allmänheten och olika intressenter i deras uppfattning om de nya genredigeringsteknikernas möjligheter och risker.

Det förefaller som att debattartikeln skrevs i samband med deras möte ”Medical and agricultural perspectives on new genome editing technologies” i november, och det ser ut att ha varit ett kul möte.

Synd att debattartikeln blev tråkig. Men det är kanske inte så konstigt. Om man är en grupp forskare med olika bakgrund ens mandat är att undersöka om en debatt, så är kanske den mest naturliga åsikten att driva att en bred debatt är bra och nödvändig.

Det kan låta som en åsikt som det är svårt att invända mot, men komiskt nog finns det andra som gör det. För strax därpå tyckte Jesper Sundström och Torbjörn Fagerström att det var ”Risk för ohederlig debatt om gensaxen”.

Några kommentarer om debattartikeln. Jag förstår att de hade begränsat utrymme, men här på min blogg kan jag breda ut mig hur mycket jag vill, så vi kan titta närmare på några påståenden.

Get some of that prime jive, get some of that, get get get down

Artikeln börjar med prime-redigering, en ny variant av CRISPR/Cas-redigering som publicerades nyligen (Anzalone & al 2019). Det är tydligen på grund av den som det är extra viktigt att debattera. (Oklart vad det borde heta på svenska: ”prime” är ”början” eller ”start”, som i ”primer”, en kort RNA eller DNA-bit som hjälper en enzymatisk dna-kopiering starta.)

Idén med prime-redigering är att istället för att klippa av hela dna-strängen och klistra ihop den med en ny, så tar man bara av halva i taget, för att inte råka ha sönder för mycket, och syntetiserar det nya dna:t på plats, så att det säkert kommer i kontakt med den nyklippta dna-strängen. Det är en påhittig konstruktion som kombinerar CRISPR-systemet, stulet från bakterier, med omvänt transkriptas, stulet från virus.

Varför behövs all den här påhittigheten? För att genredigering i själva verket fungerar ganska dåligt. Att slå ut en gen i cellkultur är en relativt smal sak: klipp ett hål och låt cellen klistra ihop den bäst den kan, förmodligen blir resultatet en trasig gen. Men att byta ut en variant av en gen med en annan är svårare; majoriteten av försöken misslyckas. Det är okej i labbet, när det bara är att odla nya celler och försöka igen. Det skulle vara mindre okej i en genterapisituation där en patient ska få en ny fungerande genvariant. Prime-redigering kanske är lösningen.

Det är inte lätt att veta om prime-redigering kommer bli det nya, eller om det bara är en i serien av olika förfinade CRISPR/Cas-varianter. Som utgångspunkt för debatt ställer den inga nya frågor som inte redan ställs av tidigare CRISPR/Cas-varianter, precis som CRISPR/Cas inte leder till några nya frågor som inte redan ställdes av rekombinant DNA och fosterdiagnostik. Däremot kanske den gör att genredigering blir lättare att få att fungera, och på så sätt kan de frågorna bli mer aktuella.

Har prime-redigering botat 175 genetiska sjukdomar? Nej, ännu inte en enda.

I debattartikeln beskriver de vad prime-redigering kan göra så här. Det är föredömligt korrekt, men det är ändå värt att understryka vad det betyder:

David Liu och hans forskargrupp visar att den nya gensaxen fungerar anmärkningsvärt väl: de lyckades korrigera ett häpnadsväckande antal mutationer (175 stycken!) i olika celler från möss och människor. Bland annat har man lyckats korrigera de tidigare svåråtkomliga sjukdomsmutationerna som orsakar sickelcell-anemi och den allvarliga nervsjukdomen Tay Sachs sjukdom. Möjligheterna med tekniken är stora. Liu och hans forskargrupp hävdar att över 80 procent av alla nu kända sjukdomsalstrande mutationer kan korrigeras med prime-redigering. (min kursivering)

Det prime-redigering löser är att den gör det lättare att faktiskt redigera, inte bara ta sönder. Det har varit svårt för CRISPR/Cas i praktiken att ersätta en genvariant med en annan. Men för att göra någon form av genterapi med prime-redigering måste någon också se till att det går att rikta redigeringarna till det organ eller den vävnad där problemet finns, och visa att det är tillräckligt att den fungerande genvarianten uttrycks där för att sjukdomsförloppet ska vändas, eller åtminstone avstanna.

Är de dna-redigerade kinesiska barnen skyddade mot hiv?

Sedan pratar de om det kinesiska fallet med barn som (under falska förespeglingar) fått sitt dna-redigerat i en gen som har med hiv-infektion att göra. Den här formuleringen, däremot, är så slarvig att den inte riktig är sann:

I fjol använde en kinesisk forskare Crispr för att förändra arvsmassan hos foster så att de skyddas mot hiv. Detta ledde till en storm i forskarvärlden eftersom permanent förändring av arvsmassan, som förs vidare till kommande generationer, är förbjudet i Sverige och många andra länder.

Det finns inget snällare sätt att beskriva kunskapsläget än att den kinesiska forskaren (He Jiankui) hoppades att barnen skulle bli resistenta mot hiv. Det är inte alls säkert att de faktiskt är resistenta. Vad han gjorde var att klippa hål i genen CCR5 som kodar för en av de receptorer som hiv kan använda för att komma in i cellen. Mutationerna var inspirerade av en allel som kallas CCR5-delta32 och som ger resistens mot vissa typer av hiv genom att slå ut receptorn. Förmodligen har mutationerna som barnen bär på också den effekten att de slår ut receptorn, och i så fall är de förmodligen resistenta mot vissa typer av hiv. Dessutom är det mycket möjligt att barnen har olika mutationer i olika delar av kroppen, så de kanske har en fungerande CCR5 i vissa kroppsdelar och en trasig i andra.

Jag tycker det är fel att koncentrera sig på att det var en permanent förändring i arvsmassan, som om det var det enda problemet. Att barnen, när de växer upp, kommer behöva oroa sig för om eventuella problem går i arv är illa, men det är bara ett i en rad av risker de utsätts för. Det är frågan om en oprövad behandling, med helt okända biverkningar, dåligt genomförd (fråga vem som helst som jobbat med CRISPR/Cas själv vad de tycker om Jiankuis kvalitetskontroll av redigeringar), utförd på ofödda barn vars föräldrar nästan säkert fått bristfällig information … Att lägga fram det som om det var frågan om en behandling som faktiskt gjorde nytta, men som tyvärr är ärftlig är att missa poängen.

Finns det någon risk att Sverige hamnar på efterkälken pga av etiska kval?

Författarna oroar sig, efter det kinesiska fallet, att genredigering ska förbjudas och Sverige på något sätt hamna på efterkälken. Det hade varit hjälpsamt om de givit något exempel på vem i Sverige som tycker detta?

Eftersom det finns en stark opinion mot GMO och det är svårt att få tillstånd för odling av GMO-baserade grödor i Europa har den nya regleringen kraftigt bromsat forskningen inom området. Det hindrar utvecklingen av hållbara grödor. Skulle samma sak drabba Crispr-tekniker för medicinsk tillämpning kommer den vetenskapliga utvecklingen att stanna av och våra möjligheter att bota allvarliga genetiska sjukdomar kommer att reduceras.

Genetiska förändringar i människor som går i arv är inte tillåtet i Sverige, oavsett teknik (Lag (2006:351) om genetisk integritet m.m.). Som synes är lagen från 2006, så inget nytt under solen.

Debatt om debatten om debatten

Till sist, det här är kanske långsökt, men debatten om debatten fick mig att tänka på detta fina referat av svensk lärd debatt från Tage Danielssons Grallimatik (1966).

Professor Gunnar Biörck:
Jag gör mig härmed till tolk för en tigande opinion som ogillar normlöshet och trolöshet och den junta av kulturradikaler som skriver om sånt.

Fil. dr Olof Lagercrantz:
Det är farligt med okunniga professorer.

Fil. lic. Johan Asplund:
Naturvetenskaparna borde någon gång säga något.

Naturvetenskaparna borde någon gång säga något. Det tycker undertecknarna också:

I vårt tvärvetenskapliga projekt vid Pufendorfinstitutet på Lunds universitet – CRISPRideas – bryts naturvetenskapliga och medicinska synsätt mot etiska, filosofiska, juridiska och humanistiska synsätt. Det har vidgat våra vyer och stärkt oss i vår uppfattning att det vetenskapliga samfundet kan och skall vara en partner i svåra men viktiga samtal. Björnen har lämnat sitt ide – den är inte farlig, bara man är varlig! (Slutklämmen på slutrepliken, ”Att inte debattera är inte ett alternativ”.)

Litteratur

Antonio Regalado. (2019) China’s CRISPR: babies. MIT Technology Review.

Andrew V Anzalone et al. (2019) Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA. Nature.

”Gener påverkar” ditt och datt

Det var länge sedan jag skrev en post som den här, men en gång i tiden bestod bloggen nästan helt av gnäll på avsaknad av referenser i nyhetsartiklar om vetenskap. Delvis var det ett sätt att lägga till referenser till nyhetsartiklarna, för om en bloggpost länkade till en artikel i till exempel DN så svarade de med en länk på artikeln. Det känns som det var oskyldigare tider när tidningar tyckte det var rimligt att automatiskt länka till bloggar som skrev om dem.

Nåväl. Det börjar så här: en vän skickar en länk till den här artikeln på SVT Nyheter Uppsalas hemsida: ”Dina gener påverkar hur ditt fett lägger sig” Det är en notis med anledning av en ny vetenskaplig artikel från forskare i Uppsala. Den har till och med en liten video. Det står:

En ny studie gjord på Uppsala universitet visar att dina gener påverkar var ditt fett hamnar på kroppen.

360 000 personer har deltagit i studien, och studien kan visa att det främst är kvinnor som påverkas av sin genetik.

– Vi vet att kvinnor och män tenderar att lagra fett i olika delar av kroppen. Kvinnor har lättare för att lagra fett på höfter och ben, medan män i högre utsträckning lagrar fett i buken, säger Mathias Rask-Andersen vid institutionen för genetik vid Uppsala universitet.

Och inte så mycket mer. Min vän skriver ungefär: Men det här vet man väl ändå redan, att det kan finnas någon genetisk effekt på hur fett fördelar sig på kroppen? Det måste ligga något mer bakom forskningen som kommit bort i nyhetsartikeln. Och det gör det förstås.

Nu behöver vi hitta originalartikeln. Det finns ingen referens i nyhetsartikeln, men de har i alla fall hjälpsamt nämnt en av forskarna vid namn, så vi har lite mer information än att det är någon kopplad till Uppsala. Jag börjar med att söka efter Mathias Rask-Andersen. Först kollar jag hans Google Scholar-sida, men där finns artikeln inte än. Helt nya artiklar brukar ta en stund på sig att komma in i litteraturdatabaser. Sedan hans och forskargruppens sidor på Uppsala universitet, men de är förstås inte heller uppdaterade än. Eftersom nyhetsartikeln nämnde 360 000 individer kan vi gissa att de förmodligen använde data från UK Biobank, så vi kan titta på deras publikationssida också. Där finns nästan löjligt många artiklar som redan publicerats 2019, men inte den här.

Först efter det kommer jag på att titta på Uppsala universitets pressida efter det fullständiga pressmeddelandet. Bingo. Det innehåller en referens till artikeln i Nature Communications. Här är den: Rask-Andersen et al. (2019) Genome-wide association study of body fat distribution identifies adiposity loci and sex-specific genetic effects.

”Genome-wide association study”, står det — associationsstudie på hela genomet. Det rör sig alltså om en associationsstudie, det vill säga en studie som försöker koppla fettfördelningen till vissa genetiska varianter. Man dna-testar en massa människor och ser vilka genetiska varianter som hänger samman med att ha fettet på ett visst ställe på kroppen. (Här en mycket gammal bloggpost som försöker beskriva detta.)

Det handlar alltså inte om forskning som försöker pröva om fettfördelningen har någon genetisk grund eller inte, utan forskning som givet att fettfördelningen på kroppen har en viss genetisk grund försöker ta reda på vilka gener och genetiska varianter som påverkar. Nyhetsartikeln har alltså fått vad studien handlar om helt om bakfoten, och så här brukar det se ut när associationsstudier presenteras i media. De framställs som något som ska testa om ”gener påverkar” något eller inte. Hur kommer det sig?

Jag misstänker att associationsstudier är för svåra att beskriva kortfattat i ett pressmeddelande. Det är lättare att säga att studien visar ”att gener påverkar” än att den ”försöker hitta just de varianter av gener som påverkar”, och därför blir det vad forskaren eller kommunikatören på universitetet skriver i sitt pressmeddelande. Sedan klipper reportern ner pressmeddelandet till hanterbar längd, och då försvinner de flesta detaljer samt referensen till originalartikeln.

Så kommer det sig att nyhetsartiklar om nya associationsstudier ger helt missvisande beskrivningar av vad de handlar om.

På dna-dagen: dna-metaforer

Det finns olika metaforer för deoxyribonukleinsyran och vad den betyder för oss. Dna kan vara en ritning, ett recept, ett program eller skrift.

Det är nästan omöjligt att säga något om molekylärgenetik utan metaforer. Med kvantitativ genetik går det lite lättare, i all fall tills de statistiska modellerna och beräkningarna kommer fram. Kvantitativ genetik handlar om saker som alla kan se i vardagen, som familjelikhet och släktskap. Molekylärgenetik handlar om saker som, i och för sig finns i det allmäna medvetandet, men inte syns omkring oss.

Men metaforer kan vara ohjälpsamma och leda tanken fel. Bilden av dna som en ritning av organismen kan verka för enkel och leda tanken till genetisk determinism. Nu vet jag, trots att jag ska föreställa ingenjör, inte mycket om ritningar. På flera sätt är det inte så tokigt: en ritning representerar det som ska byggas med ett specialiserat bildspråk i en lägre dimension. Ett hus är i 3D, men en ritning i 2D. Proteiner är tredimensionella; den genetiska koden beskriver dem i en dimension. Men det kanske är sant att ordet ”ritning” (eller ”blåkopia”) för tanken till något som är för exakt och för avbildande.

Ett alternativ är att dna är ett recept (det är många som föreslagit det; bland annat Richard Dawkins i The Blind Watchmaker, 1986). Receptet har den fördelen att det beskriver en process med både ingredienser och instruktioner. Det är lite som organismens utveckling från ett befruktat ägg till en vuxen. ”Tillsätt maternell bicoid i ena änden och nanos i andra änden; låt proteinerna blandas fritt”, och så vidare (Gilbert 2000). En annan fördel är att det naturligt påminner om att dna inte är allt. Samma recept med lokala skillnader i ingredienser och improvisationer från den som lagar blir olika anrättningar. Å andra sidan överdriver receptet vad som finns i dna. Vilka gener som uttrycks var och när är ett samspel av dna och de proteiner och rna som redan finns i en cell vid en viss tidpunkt.

Eller så är dna ett program. Program är också instruktioner, så det har samma fördelar och nackdelar som receptet på den punkten. Å andra sidan är program abstrakta och fria från konkreta ingredienser och associationer till matlagning. Lite som en ritning låter det mekaniskt och exakt. Det spelar tydligt också roll vad dna skulle vara en ritning av eller ett recept på. Det är viss skillnad att kalla dna en ritning av proteiner än ett recept på en organism.

Till sist finns det metaforer inskrivna i själva terminologin. När genetiker pratar om dna, hur det förs vidare och används, pratar vi om det som ett skriftspråk. Det kallas kopiering när dna reproduceras när celler ska dela sig. Det kallas transkription, alltså kopiering men med en ton av överföring till en annan form eller ett annat medium, när rna produceras från dna. Det kallas translation, översättning, när rna i sin tur fungerar som mall för proteinsyntes. Till råga på allt skriver vi dna med ett alfabet på fyra bokstäver: A, C, T, G. Det är en bild som är så passande att den nästan är sann.

(Den 25 april 1953 publicerades artiklarna som presenterade dna-molekylens struktur. Därav dna-dagen. Gamla dna-dagsposter: Genetik utan dna (2016), Gener, orsak och verkan (2015), På dna-dagen (2014))

Prata svenska

Nu när jag inte alls behöver prata om genetik på svenska känns det plötsligt extra viktigt att tänka på det.

Helst skulle jag förstås vilja kunna prata om genetik på svenska med termer som är begripliga, smidiga och inte känns konstlade. Vad som känns konstlat är naturligtvis en smakfråga. Ska man skriva ”enbaspolymorfier” eller ”snippar”? Det första låter som kanslihussvenska och det andra är ett lustigt ljud med genitala associationer.

Jag kan komma på alla möjliga svepskäl att inte prata om genetik på svenska — ”det låter töntigt”; ”det finns inte ord” — men de är inte särskilt bra. Det är också såklart sant att någon som jag är bättre på mitt modersmål än ett andra språk jag lärde mig skolan, och antagligen både tänker och skriver mer effektivt och nyanserat på svenska än på engelska.

Vilka är de bästa källorna till svenska genetiska termer? Jag antar att de flesta svensktalande genetiker gör som jag och litar till en blandning av: vad vi hört äldre akademiker säga, uppslagsverk som Nationalencyklopedin och Wikipedia, Biotermgruppens lista, kanske KI-bibliotekets svenska MeSH-termer och, om allt annat tryter, översättning från engelska enligt eget huvud.

Genetisk terminologi har flera besvärliga egenskaper. Dels finns det många låneord från latin och grekiska — epistasi, pleiotropi, eukaryot, … — som antagligen inte direkt är självförklarande ens för den som kan latin eller grekiska. ”Epistasi” förresten … Biotermgruppen kallar det ”epistas”, KI-MeSH skriver ”epistasi” och Wikipedia ”epistasis”. Naturligtvis använder genetiker inom olika specialområden samma ord på olika sätt också. ”Pleiotropi” betyder tre olika saker (Paaby & Rockman 2013). Eller var det sju olika saker (Hodkin 1998)?

Sedan finns det massor av ord som betyder ungefär samma sak. Vad är skillnaden på ”variant” och ”allel”? Betyder ”gen” samma sak som ”locus”, eller är det ”variant” och ”locus” som betyder samma sak? Det beror på vem som svarar.

Och till sist verkar genetiker tro att att det hjälper läsaren, eller får dem att verka klyftiga, om de myntar massor av förkortningar. Och sedan helst, som med snipparna ovan, förvandlar förkortningarna till roliga små läten. Snipp och BLUP och tork och kvark voro sex små dvärgar.

Johan Frostegård ”Evolutionen och jag”

Jag läste Johan Frostegårds bok om evolutionen och människan över jul. Frostegård är allmänbildad och skriver småtrevligt om lite allt möjligt — lite om människans förhistoria, evolutionära öppna frågor som sexuell fortplantning, altruism, typiskt mänskliga egenskaper, två kapitel om syfilis, plus författarens syn på vetenskaps-, medvetande- och moralfilosofi. Samt Gud och Bob Dylan. Det är kul med en bok om evolution som har så många skönlitterära citat. Det bästa kapitlet är nog kapitel 18, ”Immunologi, evolutionen och jag” som berör hans egen forskning.

Men jag har ett par invändningar. Det går för fort. Jag hänger inte med. Boken stannar aldrig särskilt länge på något ämne. Men det finns ett övergripande tema: att olika ämnen — medicin, moral, nationalekonomi, humaniora — skulle tjäna på en evolutionär analys. Tyvärr är den evolutionära analysen i boken ibland inte särskilt bra. Här är två exempel i detalj:

Så här står det på sidan 89 om färgseende:

Tänk bara på färgblindhet som finns i mycket högre grad hos män än hos kvinnor, och där en rätt rimlig förklaring kan vara att detta ger en fördel när det gäller synförmåga på långa distanser, där den färgblinde anses ha större förmåga att urskilja kontraster, vilket utnyttjats även i moderna arméer. Dess förekomst är statistiskt sett på många håll ungefär som om en i varje jägarlag skulle vara färgblind.

Vad är problemet här?

Det är inte uteslutet att röd–grön-färgblindhet kommer med vissa fördelar också skulle kunna vara föremål för naturligt urval i människor under vissa omständigheter. Som sagt, det finns forskning som tyder på att det finns fördelar och nackdelar med att se två respektive tre färger. Och det är tydligen inte helt ovanligt att primater har variation i färgseende inom arten (Surridge, Osorio & Mundy 2003).

Men frågan är, om det nu är bättre (obs, hypotetiskt) att se två färger och inte tre, varför är inte alla män färgblinda? Det finns flera olika omständigheter när naturligt urval göra så att det finns flera varianter av en gen i en population. Det vill säga: att det fortsätter finnas flera varianter av en gen, efter att den nya varianten uppstått genom mutation. Det händer när en variant är bra ibland, dålig ibland, och kallas balanserande selektion.

Det kan vara så att en genetisk variant har både positiva och negativa egenskaper, som gör att de individer som har en kopia av den (bär den i heterozygot tillstånd) får den bästa balansen av för- och nackdelar. Ett annat alternativ är att en genetisk variant ger fördelar när den är ovanlig i populationen, men är dålig när många andra bär på den.

Men det är också möjligt att färgblindhet uppstår hyfsat ofta genom mutation och att det inte är särskilt skadligt, och kan vara vanligt av den anledningen.

Hur det ligger till är en empirisk fråga. Det räcker inte med en idé om hur något skulle kunna vara en fördel för att ha en bra evolutionär hypotes. Vad tar läsaren med sig från resonemanget om hen inte redan vet vad balanserande selektion är? Jo, en typ av spekulation — om det finns ärftlig variation i egenskap X kanske det beror på att den har en evolutionär fördel — utan vidare data eller bevis, som är vanlig men missvisande.

Exempel 2: Det finns några passager och altruismens evolution och diskussionen om släktskap och gruppselektion.

E.O. Wilson beskriver människosläktets sociala förmåga, kallad eusocialitet, som en central egenskap, och anför till och med gruppselektion som en bakomliggande mekanism, det senare något som blivit mycket ifrågasatt. [38, 53] Gruppselektion innebär att konkurrensen i naturen, som är det naturliga urvalets motor, inte bara sker på individnivå utan även på gruppnivå. (s. 91)

/…/

Men en mindre grupp talar för teorin, med nestorn inom sociobiologi, E.O. Wilson, som ett framträdande namn. Han publicerade i den prestigefyllda tidskriften Nature en artikel där han med två medförfattare och matematiska modeller beskrev gruppselektion som en förklaring till social samverkan hos sociala djur som människan [38].

Studien blev genast omdebatterad och hårt kritiserad, bland annat av Richard Dawkins som menar att teorin om gruppselektion bortser från att det är generna som är i centrum för evolutionen, i kraft av att vara replikatorer. Detta förnekar inte heller Wilson. Dock är inte sista ordet sagt, och min gissning är att Wilsons uppfattning kommer vinna mark [37, 256]. (s. 307)

Ja, altruismnördar, referens nummer 38 är ingen mindre än Nowak, Tarnita & Wilson (2010). Nummer 256 är den svarsartikel som 140 evolutionsbiologer skrev i samma tidskrift. Och nej, det tillhör inte direkt vanligheterna att en vetenskaplig tidskrift följs av ett protestupprop i samma tidskrift. (Nummer 37 är en recension som Dawkins skrivit av en av Wilsons böcker.)

Det här är inte en lätt debatt att referera, och den går som synes något djupare än ett meningsutbyte mellan Wilson och Dawkins. Och Nowak, Tarnita & Wilson (2010) är inte någon lätt artikel att läsa. Det är nog inte bara författarnas fel, utan också tidskriftens utrymmesbegränsningars. Den består nämligen av sex sidor ”artikel” och 43 sidor ”supplementary materials” med alla detaljer. Den matematiska modellen får en dryg halv sida i själva artikeln, utan vare sig resultat eller beskrivning av metoden.

Vad kan vi säga om den?

För det första: ”eusocialitet” är inte riktigt ett ord för ”människans speciella sociala natur”. Det är det speciella sociala system där djur lever i kolonier där bara en minoritet reproducerar sig och de andra är sterila. Tänk bisamhällen, myrsamhällen och kolonier av nakenråttor. Författarna tycker uppenbarligen att eusocialitet har tillräckligt gemensamt med arbetsdelning hos människor för att det ska vara en intressant analogi, men det de skriver om människans sociala evolution i artikeln är bara det här:

We have not addressed the evolution of human social behavior here, but parallels with the scenarios of animal eusocial evolution exist, and they are, we believe, well worth examining.

För det andra: det här är en debatt om matematiska modeller. Det är inget fel med det. Matematiska modeller och teoretisk forskning är utmärkt, särskilt om man vill studera något som inte går att observera. I det här fallet hur ett visst beteende uppstod i en sedan länge utdöd förmoder och -fader till en art. Men en diskussion om det bästa sättet att bygga en matematisk modell för ett hypotetiskt scenario blir lätt en smula … teoretisk.

Om vi vill bygga matematiska modeller av hur altruism uppstod finns det lite olika sätt att räkna. Tänk på arbetsbina i ett bisamhälle. Varför har de förlorat förmågan att lägga ägg? Ett sätt är att räkna ut hur många barn de kan få indirekt genom att drottningen, alltså deras mamma, lägger ägg. Om deras arbete gör att drottningen lägger tillräckligt många ägg kan det vara ett effektivare sätt för dem att sprida sina gener än om de skulle ge sig ut i världen och lägga ägg på egen hand. Det är släktskapsselektion (Frostegård beskrier det på s. 304), och sättet att räkna kallas ”inclusive fitness”. ”Fitness” betyder reproduktiv framgång, och ”inclusive fitness” är reproduktiv framgång med släktingarnas bidrag inräknat.

För det tredje så handlar Nowak, Tarnita & Wilson (2010) inte om gruppselektion. Inte direkt, i alla fall. Artikeln är en attack mot släktskapsselektion som förklaring för eusocialitet. De hävdar istället att deras modell, som inte räknar på arbetarnas inclusive fitness, utan istället beskriver hur en mutation som får arbetare att stanna kvar i boet sprider sig i en population, är mer realistisk. Men framför allt verkar de tycka att den är snyggare. Så här skriver de i artikeln:

By formulating a mathematical model of population genetics and family structure, we see that there is no need for inclusive fitness theory. The competition between the eusocial and the solitary allele is described by a standard selection equation. There is no paradoxical altruism, no payoff matrix, no evolutionary game. A ”gene-centered” approach for the evolution of eusociality makes inclusive fitness theory unnecessary.

Och sedan i kommentarer på Nowaks grupps hemsida:

Our paper does not study group selection, and it does not compare group selection
and inclusive fitness. But given the limitations of inclusive fitness it is clear that many models of group selection cannot be analyzed in terms of inclusive fitness. Also note that our model for the evolution of eusociality is not a group selection model; instead it describes selection operating at the level of genes.

Som sagt, den här debatten är rätt teknisk, och på ren svenska en jävla röra. Jag förstår att man inte vill gå in på detaljer i en populärvetenskaplig bok på ämnet. Jag vill inte gå in på detaljer heller. Men än en gång kan man fråga sig om en läsare som inte redan är insatt i ämnet blir något klokare av det här. Vad får vi med oss förutom det felaktiga intrycket att eusocialitet är ”människosläktets sociala förmåga” och ett auktoritetsargument för gruppselektion?

Litteratur

Frostegård, Johan. (2017) Evolutionen och jag. Volante. Stockholm.

Nowak, Martin A., Corina E. Tarnita, Edward O. Wilson. (2010) ”The evolution of eusociality.” Nature 466.7310

Abbot, Patrick, et al. (2011) ”Inclusive fitness theory and eusociality.” Nature 471.7339

Surridge, Alison K., Daniel Osorio, and Nicholas I. Mundy. (2003) ”Evolution and selection of trichromatic vision in primates.” Trends in Ecology & Evolution 18.4

Den sura genetikern

Häromveckan skrev jag något kritiskt om vetenskap i medier. Det gör jag inte så ofta längre.

Det var en post om genetisk variation i MAOA-genen som kopplats till antisocialt beteende (med mera med mera) och dokumentären ”Ditt förutbestämda liv” som SVT sände ganska nyligen. Den går inte att se på SVT Play längre, men det finns en trailer i alla fall.

En gång i tiden så brukade jag läsa DN:s och SR:s vetenskapssidor och om jag hittade något intressant slå upp originalartiklarna, leta reda på pressmeddelanden, artiklar i engelskspråkiga tidningar som stått som förebild och så vidare. Ibland skrev jag kritiska brev och ibland postade jag länkar till originalartiklar, så de plockades upp av någon aggregator och länkades från nyhetsartikeln. Det var oskyldigare webbtider när nyhetstidningar var villiga att länka ogranskade bloggposter från sina artiklar. Men jag har nästan slutat med det, och när jag skriver något kritiskt gör det mig alltid lite nervös. Det är av flera anledningar:

1. Är det så viktigt att det är rätt?

Jag har förstås skaffat mig en massa onödigt bestämda åsikter om genetik, evolution och hur man bör uttrycka sig om dem. Det vore onödigt att tjafsa om alla dessa småsaker. Men jag tycker ändå att det är rimligt att kritisera beskrivningar av forskning som säger saker som inte är sanning, till exempel att ett par kandidatgenstudier från 2002-2003 är banbrytande och skriver om hela genetiken, eller att genetisk variation i MAOA är viktig för att förstå antisocialt beteende, när bevisen för det är i högsta grad skakiga. Dokumentären påstod till och med att Caspi et al 2003 (den om depression och serotonintransportgenen 5HTT) skulle vara en av världens mest refererade artiklar.

2. Tänk om jag har fel?

Det har jag ju ändå rätt ofta. Det finns en hel litteratur om MAOA, något tjog primärstudier eller så. De är, som jag skrev, en blandad kompott av positiva och negativa resultat (Foley & al 2004, Huang & al 2004, Haberstick & al 2005, Huizinga & al 2006, Kim-Cohen & al 2006, Nilsson & al 2006, Widom, Spatz & Brzustowicz 2006, Young & al 2006, Frazzetto & al 2007, Rief & al 2007, van der Vegt & al 2009, Weder & al 2009, Beach & al 2010, Derringer & al 2010, Edwards & al 2010, Enoch & al 2010). Det tyder på att effekten är för liten eller för variabel i förhållande till stickprovsstorleken. Knäckfrågan i det här fallet, som behövs för att kunna utvärdera både originalstudien och uppföljarna är: Om det nu skulle finnas en interaktion mellan varianter av MAOA och en dålig uppväxt, hur stor skulle den vara då? Tyvärr är det inte så lätt att veta.

Om vi skulle försöka oss på att rita en styrkekurva för interaktionen mellan MAOA och dålig uppväxt (Caspi & al 2002), det vill säga hur stor sannolikhet en studie av den här storleken har att hitta en effekt, så måste vi gissa vad en realistisk effekt skulle kunna vara. Artikeln gör en rad jämförelser, men om vi ska välja en så tycker jag det är rimligt att ta skillnaden mellan de som har riskvarianter och som inte blivit illa behandlade och de som har den och har blivit gravt illa behandlade under uppväxten. Om riskvarianter av MAOA verkligen gör människor mer sårbara för att bli illa behandlade under barndomen, så borde den här jämförelsen visa det. Vi behöver också välja en av variablerna att koncentrera oss på. Varför inte uppförandestörning (conduct disorder), vilket måste vara den som nämns i dokumentären.

Om vi simulerar data med olika oddskvoter (x-axeln; OR står för ”odds ratio”) och ritar en styrkekurva blir resultatet ungefär så här. (Obs, jag har läst av siffrorna från ett av diagrammen i artikeln. De är nog bara ungefär rätt.) Det vill säga, om vi antar samma andel ”gravt illa behandlade” individer och samma stickprovsstorlek, så ökar sannolikheten att hitta ett statistiskt signifikant resultat ungefär så här:

maoa_power

Det vill säga, den är inte särskilt stor. Vilka effektstorlekar kan vara rimliga? I samma artikel skattar de oddskvoten kopplad till att bli illa behandlad (hos de utan riskvarianten, och de är betydligt fler) till 2.5 för gravt illa behandlade och 1.3 för ”sannolikt” illa behandlade. Ficks & Waldman (2013) gjorde en metaanalys av studier med MAOA och antisocialt beteende (utan att ta hänsyn till interaktioner) och fick en oddskvot på 1.2. Rautiainen et al (2016) har gjort en helgenomsanalys av aggression hos vuxna och den största effekt de hittar är ungefär 2.2.

Men problemet med låg styrka är inte bara att det är svårt att få ett statistiskt signifikant resultat om det finns en stor och riktig skillnad. För om man, mot alla odds, hittar ett statistiskt signifikant resultat, hur stor ser effekten ut att vara? Den ser, med nödvändighet, ut att vara jättestor. Det här diagrammet visar den skattade effekten i simuleringar där resultatet var statistiskt signifikant (på 5%-nivån):

maoa_exaggeration

Men visst, det är förstås möjligt att de ursprungliga studierna hade tur med sina handfullar människor, att de som misslyckades med att detektera någon interaktion hade otur, och att MAOA-varianter kommer visa sig ha stora reproducerbara effekter när det efter hand börjar komma helgenomstudier som inkluderar interaktioner med miljövariabler. Jag håller inte andan.

(Koden bakom diagrammen finns på github. Förutom osäkerheten om vilken jämförelse som är den mest relevanta, så beror styrkan hos logistisk regression också på den konstanta termen, oddsen för beteendeproblem hos de som saknar riskvarianten. De är något fler än de som har den, men det är ändå en skattning med stor osäkerhet. Här har jag bara stoppat in den skattning jag fått ur data utläst ur diagrammet i Caspi & co 2002.)

3. Vill jag verkligen ha rollen som den professionella gnällspiken?

”Det finns en i varje familj. Två i min faktiskt.” Och det finns minst en på varje vetenskaplig konferens, i varje hörn av den vetenskapliga litteraturen, och på vetenskapsbloggar här och där … Alltså, någon som gjort det till sin uppgift att protestera, gärna med hög röst och blommigt språk, varje gång någon inte gör någon viss vetenskaplig idé rättvisa. Det finns förstås ett värde i kritik, och ingen har någon plikt att komma med ett bättre alternativ när de framför välgrundad kritik. Men det är ändå inte den skojigaste rollen, och det är inte riktigt vad jag vill viga mitt liv åt.

Så, varför inte skriva om något med arv och miljö som jag gillar? Här är en artikel jag såg publiceras ganska nyligen om förhållandet mellan arv, miljö och risk — i det här fallet handlar det om hjärtsjukdom.

Khera, Amit V., et al. ”Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease.” New England Journal of Medicine (2016).

Den här studien vinner, ur mitt perspektiv, på att den inte bara koncentrerar sig på en enda gen, utan kombinerar information från varianter av ett gäng (femtio) gener där varianter tidigare kopplats till risk för hjärtsjukdom. När det gäller komplexa egenskaper som påverkas av många genetiska varianter är det här en mycket bättre idé. Det är antagligen till och med en nödvändighet för att dra några meningsfulla slutsatser om genetisk risk. De kombinerar också ett antal miljövariabler som antas påverka risken för hjärtsjukdom, det vill säga mer eller mindre hälsosamma vanor.

(Artikeln är tillgänglig gratis men inte licensierad under någon rimlig licens, så jag visar inte det diagram från artikeln jag skulle vilja visa här. Klicka på länken och titta på ”Figure 3” om du vill se det.)

Själva sensmoralen i ”Ditt förutbestämda liv” var att gener i och för sig spelar roll, men att en bra uppväxt är bra för alla. Det kan i och för sig gömma sig gen–miljöinteraktioner under de additiva effekter som den här studien bygger på, men sensmoralen blir ändå densamma: ett hälsosamt leverne verkar vara bra för alla, även de som haft otur med sina genetiska varianter och fått hög genetisk risk.

4. Det känns orättvist mot de som försökt kommunicera vetenskap, och kanske kontraproduktivt.

Tack och lov behöver jag sällan skriva om saker som är särskilt långt ifrån det jag är utbildad inom. Vetenskapsjournalister och -reportrar gör det desto oftare, och dessutom på begränsad tid. Oftast gäller det dessutom forskning som är alldeles ny, och därför extra svår att utvärdera. Men i det här fallet gäller det faktiskt forskning som är över tio år gammal, och både de som gjorde dokumentären och Vetenskapens värld som valde dess inramning i SVT misslyckades helt, tycker jag, med att sätta den i perspektiv. Jag vet inte om det är författarna själva eller dokumentärmakarna som är orsak till att vinkeln var enastående genombrott som inte behöver ifrågasättas eller nyanseras. Kanske är det orättvist att kräva av Vetenskapens värld-redaktionen att de ska anlägga ett annat perspektiv än dokumentären de valt att sända. Eftersom att jag gärna vill vill att reportrar och journalister ska skriva entusiastiskt om genetisk forskning (inklusive helst min egen), så tvekar jag lite att skriva ner dem med arga brev. Förhoppningsvis tar de inte allt för illa upp.

Litteratur

Ficks, Courtney A., and Irwin D. Waldman. ”Candidate genes for aggression and antisocial behavior: a meta-analysis of association studies of the 5HTTLPR and MAOA-uVNTR.” Behavior genetics 44.5 (2014): 427-444.

Rautiainen, M. R., et al. ”Genome-wide association study of antisocial personality disorder.” Translational Psychiatry 6.9 (2016): e883.

Khera, Amit V., et al. ”Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease.” New England Journal of Medicine (2016).

(Samt en massa kandidatgenstudier om MAOA som jag länkar ovan.)

Den ökända krigargenen möter Vetenskapens värld

SVT:s Vetenskapens värld sände nyligen (17 oktober, ”Ditt förutbestämda liv”) ett program om beteendegenetik. Det handlar om en studie i Dunedin, Nya Zeeland, som kopplar varianter av vissa gener, i kombination med påfrestande händelser under livets gång, till antisocialt beteende, depression med mera. SVT och dokumentären presenterar den som ”en oerhörd studie” som ”skrivit om den klassiska frågan om arv och miljö och visat att kombinationen är det avgörande”. Men det är snarare en stilstudie i hur välmenande forskare kan ha otur, dra förhastade slutsatser och skapa ett nystan av överdrifter. Otur och otur, förresten, för dem själva ledde det ju till berömmelse och dokumentärer som når ända till Sverige. Men för vetenskapen om den genetiska grunden för beteende var det ändå mest otur.

På 00-talet, när studierna ifråga publicerades, var beteendegenetiker väldigt optimistiska om vad som krävdes för att hitta gener som förklarar komplexa egenskaper, till exempel våldsamt beteende, depression med mera. Många trodde att det räckte att göra som i Dunedin, samla in data från kanske 1000 individer och välja ut en gen, en så kallad ”kandidatgen”, att studera. Komplexa egenskaper, som mänskligt beteende, kan visst ha en avsevärd ärftlig komponent. Men den består av hundratals, kanske tusentals, okända genetiska varianter med små effekter. Dagens genetik har gått vidare till att studera tiotusentals eller hundratusentals individer för att ha en chans att hitta några varianter, och till att studera alla gener samtidigt istället för att försöka gissa vilka kandidatgener som är viktiga.

Men tusen människor, hör jag er protestera, det är väl ändå många? I fallet MAOA tittar de bara på män, så där ryker hälften. Sedan är det ungefär en tredjedel av dem som har riskvarianten, och en bråkdel av dem som haft en dålig uppväxt. I dokumentären låter kopplingen mellan MAOA, dålig uppväxt och antisocialt beteende så övertygande. Richie Poulton, en av författarna, säger: ”Om man tittar på de killar som har riskvarianten av genen och som blev gravt illa behandlade, så uppvisade hela 85% av dem någon form av antisocialt beteende när de blivit vuxna [min översättning].” I själva verket, om man läser artikeln, så består gruppen han talar om – män med riskvarianten som blivit gravt illa behandlade under uppväxten – av 13 individer. De 85% han talar om är alltså elva män. Hur många av dem hade, enligt originalartikeln dömts för något våldsbrott vid 26 års ålder? Svaret är fyra. Med ett stickprov på 13 människor får man inga bra mått på vad riskvarianten har för effekt. Man får brus.

Och brus är precis vad som kommer ur kandidatgenstudier inom psykiatrisk genetik. Det går till ungefär så här: Någon hittar en kandidatgen i en liten studie, dåförtiden med stor buller och bång. Sedan kommer dussintals liknande studier med motsägelsefulla resultat. Ibland hittar de något liknande, ibland inte. Ibland hittar de en effekt på något annat: en interaktion med något nytt, en annan vagt relaterad egenskap. Efter hand börjar folk göra meta-analyser, som lägger ihop resultaten från många studier. De visar på stor variation och små effekter. Och så går det vidare. När det till slut börjar komma studier med större urval, som tittar på hela arvsmassan, så syns det (med några lysande undantag som apolipoprotein E) oftast inte ett spår av kandidatgenerna.

Men visst, ingen har tittat efter varianter i hela genomet med just de gen–miljöinteraktioner som var i Dunedinstudien. Och associationsstudier av hela genomet har hittills bara hittat varianter som kan förklara en bråkdel av den genetiska variationen. Så de gamla kandidatgensfavoriterna kanske också gömmer sig där ute, även om det inte ser ut så. Oavsett är det klart att de inte kan vara mer än en bråkdel av förklaringen, och att metoden att gissa kandidatgener och testa dem i små stickprov inte fungerar något vidare. Men på teve och i pressmeddelanden finns det aldrig komplikationer eller negativa resultat. Därför är MAOA också känd som ”the warrior gene”. Den är ett perfekt provokativt exempel att ta upp när man vill säga att människor är stenhårt programmerade av evolutionen att bete sig på ett visst sätt. Eller, som i den här dokumentären, när man vill komma ett mer humanistiskt budskap om hur uppväxten kan övervinna generna.

Författarna och dokumentärmakarna har såklart rätt i att både arv och miljö spelar roll för komplexa egenskaper. De har kanske till och med rätt att gen–miljöinteraktioner, där effekten av en viss genetisk variant bara visar sig under speciella miljöförhållanden, är viktiga. Men de har fel i att varianter i MAOA spelar en avgörande roll. Om MAOA-varianten har någon effekt alls, vilket inte ens är säkert, så är den bara en variant med liten effekt bland hundratals andra. Resultat som MAOA-associationen i Dunedin är inte några genombrott som skakar beteendegenetiken i grunden. De är ärliga misstag från en ung vetenskap som för 15 år sedan ännu inte hade lärt sig hur svårt det är att hitta gener som förklarar komplexa egenskaper. Istället för att älta dem är det dags att lämna kandidatgenerna bakom sig och gå vidare.

(Det här inlägget är lite försenat, för jag försökte få en kortare version av den här texten publicerad. Jag vet inte vad jag tänkte där. SVT Vetenskap har inte heller svarat. Den som läste den blev väl stött, eller avskrev den ungefär som en arg insändare. Nåja. Efter själva programmet var det ett par svenska forskare som fick vara med och prata lite. De var nog bra på sina ämnen, men ingen av dem verkade veta särskilt mycket om genetik, och sa inget kritiskt om själva innehållet. Ingen kritiserade heller det orimliga skrytet som dokumentären var full av. Jag förstår att jag framstår som en surgubbe nu, men det kan inte hjälpas.)

Litteratur

Caspi et al. (2002) ”Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children.” Science

Caspi et al. (2003) ”Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.” Science.